Colorado’nun dağlık bir bölgesinde, hayali bir kasabada Stan, Kyle, Cartman ve Kenny isimli dört arkadaş yaşar. Bazen günlük bazen olağanüstü olaylar etrafında şekillenen hikâyelerde çocukların sorgulayıcı ve mantıklı, büyüklerin ise çoğunlukla abartılı ve anlamsız tepkileri konu alınır. Stan ve Kyle aralarındaki sarsılmaz dostlukla öne çıkarken, Cartman, bencil ve zaman zaman kötücül niyetleriyle bilinir. Kenny ise yoksul bir aileden gelen ve sürekli ölen gizemli bir karakterdir.